Тирзепатид (Tirzepatide)

Молекулярные данные

Формула

C225H348N48O68

Молекулярная масса

4813 g/mol

CAS

2023788-19-2

PubChem CID

166567236

На что действует

• Рецептор GLP-1 (GLP-1R) — рецептор класса B, сопряжённый с G-белком; в цитируемых источниках соединение охарактеризовано как его агонист, а ближайшим считываемым событием служит активация аденилатциклазы через Gs и накопление цАМФ.
• Рецептор GIP (GIPR) — второй инкретиновый рецептор, который связывает та же цепь; именно одновременное занятие GIPR и GLP-1R отличает соединение от аналогов GLP-1 с единственной мишенью в сравнительных панелях.
• Ось Gs — аденилатциклаза — цАМФ — общий нисходящий выход обоих рецепторов и тот сигнал, который измеряют в репортёрных анализах накопления цАМФ, где соединение служит эталонным агонистом.
• Рекрутирование β-аррестина и интернализация рецептора — по опубликованным данным кинетика этих событий специфична для каждого рецептора и отличается от той, которую дают агонисты GLP-1 с единственной мишенью; поэтому соединение фигурирует в работах по смещённому сигналингу и селективности, а не только в анализах связывания.

Что показали исследования

Каждый пункт ниже пересказывает ту работу, к номеру которой он привязан, и написан по её собственному абстракту. Метка показывает, как получены данные.

1. 1.
   исследование на людяхN Engl J Med (2025)

   SURMOUNT-1 — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы, представленное здесь на трёхлетнем сроке. Из 2539 участников с ожирением 1032 человека, у которых был также предиабет, наблюдались в трёх группах с возрастающими дозами или на плацебо до 176-й недели, а затем в течение 17-недельного периода без терапии. Среднее изменение массы тела к 176-й неделе составило от примерно -12% в группе с наименьшей дозой до примерно -20% в группе с наибольшей против -1,3% на плацебо; сахарный диабет 2 типа диагностирован у 1,3% участников против 13,3% на плацебо (отношение рисков 0,07). Приведённые конечные точки — ключевые вторичные; анализ охватывает только подгруппу с предиабетом; помимо коронавирусной инфекции COVID-19, наиболее частыми нежелательными явлениями были желудочно-кишечные, сгруппированные в период эскалации дозы; исследование финансировано производителем.

2. 2.
   исследование на людяхN Engl J Med (2025)

   SURMOUNT-5 — прямое сравнительное исследование фазы 3b: тирзепатид против семаглутида у 751 взрослого с ожирением, но без сахарного диабета 2 типа; каждое соединение применялось на максимально переносимом уровне, оценка на 72-й неделе. Среднее изменение массы тела методом наименьших квадратов составило -20,2% против -13,7%, окружности талии — -18,4 см против -13,0 см, в обоих случаях в пользу тирзепатида; в этой группе чаще достигалось снижение массы не менее чем на 10%, 15%, 20% и 25%. Заявленная самими авторами слабость дизайна — открытый характер исследования: ни участники, ни исследователи не были ослеплены в отношении получаемого соединения. Исследование финансировано компанией Eli Lilly, которая производит тирзепатид, но не соединение сравнения.

3. 3.
   исследование на людяхN Engl J Med (2024)

   SYNERGY-NASH — двойное слепое плацебо-контролируемое исследование II фазы с подбором дозы у 190 участников с подтверждённым биопсией стеатогепатитом, ассоциированным с метаболической дисфункцией, и фиброзом стадии F2 или F3; оценка на 52-й неделе. Разрешение стеатогепатита без усугубления фиброза достигнуто у 10% на плацебо против 44–62% в группах с возрастающими дозами; улучшение не менее чем на одну стадию фиброза — у 30% на плацебо против 51–55%, причём нижние границы доверительных интервалов опускаются примерно до одного процентного пункта. Пригодные для оценки биопсии на 52-й неделе имелись лишь у 157 из 190 участников, а пропущенные значения были восполнены в предположении, что они последуют картине группы плацебо. Авторы прямо указывают на необходимость более крупных и продолжительных исследований.

4. 4.
   исследование на людяхJAMA (2024)

   SURMOUNT-CN — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы в 29 центрах Китая с участием 210 взрослых с ожирением либо с избыточной массой тела и минимум одним сопутствующим заболеванием, связанным с весом; участники с диабетом исключены. Во всех группах дополнительно проводилось вмешательство в образ жизни, оценка — на 52-й неделе. Среднее изменение массы тела составило -13,6% и -17,5% в двух группах доз против -2,3% на плацебо; снижения не менее 5% достигли от 85,8% до 87,7% участников против 29,3% на плацебо. Исследование невелико по меркам III фазы, ограничено одной популяцией и одним годом наблюдения; наиболее частыми нежелательными явлениями, возникшими на фоне лечения, вновь были желудочно-кишечные, менее 5% из них привели к прекращению лечения.

В каких исследованиях применяется