5-Amino-1MQ

Молекулярные данные

Последовательность

Non-peptide small molecule — 5-amino-1-methylquinolinium cation (C10H11N2+, MW 159.21, CAS 57165-43-2); a quaternary N-methylated quinoline, so no amino-acid sequence exists.

Формула

C10H11N2+

Молекулярная масса

159.21 g/mol

CAS

57165-43-2

PubChem CID

950107

На что действует

• Никотинамид-N-метилтрансфераза (NNMT) — SAM-зависимый фермент, метилирующий никотинамид до 1-метилникотинамида; это единственный узел, к которому сходятся все цитируемые работы, хотя направление в них разное: в жировой ткани описанные эффекты возникают при устранении фермента, а в опухолевой строме и в устойчивых к терапии опухолевых клетках — при его высокой экспрессии, и снимаются нокаутом или ингибированием.
• Пул реутилизации NAD+ и сигналинг SIRT1 — никотинамид, не подвергшийся метилированию, служит предшественником NAD+; в работе с нокдауном в жировой ткани сообщается о повышении тканевого NAD+, а NAD+-зависимая сигнализация SIRT1 названа одним из затронутых звеньев.
• Пул S-аденозилметионина и метилирование гистонов — поскольку фермент расходует клеточный донор метила, в цитируемых работах описаны сдвиги в разных тканях: в жировой ткани нокдаун повышает SAM и действует через метилирование лизина 4 гистона H3, тогда как снижение H3K27me3 описано в опухолевой строме с высокой экспрессией фермента, а снижение H3K9me3 вместе с H3K27me3 — в клетках рака лёгкого, устойчивых к ингибиторам тирозинкиназы EGFR.
• Полиаминовый поток через ODC, SSAT и полиаминоксидазу — при нокдауне сообщается о росте экспрессии и активности ODC и SSAT, об измеримом выходе диацетилспермина и об увеличении потребления кислорода адипоцитами, которое исчезает при блокаде ODC, SSAT или полиаминоксидазы; об изменении самой полиаминоксидазы не сообщается.
• Секреторная программа фибробластов опухолевой стромы — в моделях рака яичника NNMT в опухоль-ассоциированных фибробластах описан как драйвер секреции компонентов комплемента и привлечения миелоидных супрессорных клеток, тогда как нокаут или ингибирование восстанавливали активацию CD8+ Т-клеток.

Что показали исследования

Каждый пункт ниже пересказывает ту работу, к номеру которой он привязан, и написан по её собственному абстракту. Метка показывает, как получены данные.

1. 1.
   модель на животныхNature (2025)

   Исследование 2025 года в Nature, объединившее пространственную транскриптомику и секвенирование РНК единичных клеток при серозной карциноме яичника высокой степени злокачественности с мышиной генетикой. Сообщается, что NNMT в опухоль-ассоциированных фибробластах вызывает гипометилирование H3K27me3 и секрецию компонентов комплемента, привлекающую миелоидные супрессорные клетки; нокаут Nnmt у иммунокомпетентных мышей ослаблял рост опухолей в сингенных моделях яичника, молочной железы и толстой кишки за счёт усиленной активации CD8+ Т-клеток. Затем авторы с помощью высокопроизводительного скрининга получили собственный мощный и специфичный ингибитор NNMT — другое соединение, не этот реагент, — который снижал опухолевую нагрузку и метастазирование в нескольких мышиных моделях и восстанавливал эффективность блокады иммунных контрольных точек. Все данные об эффективности получены на мышах; статья начинается с констатации того, что терапии, направленной на такие фибробласты, не существует.

2. 2.
   модель на животныхNature (2019)

   Протеомная работа 2019 года, выдвинувшая NNMT в качестве стромального регулятора. Безметочный протокол, работающий всего с 5000 микродиссецированных клеток из парафиновых блоков, позволил разделить опухолевый и стромальный компартменты при серозной карциноме яичника высокой степени злокачественности у человека: протеом опухоли оставался стабильным от очагов in situ до метастатической стадии, тогда как ассоциированная с метастазами строма несла высококонсервативную сигнатуру во главе с NNMT. В фибробластах экспрессия NNMT описана как необходимая и достаточная для маркеров опухоль-ассоциированных фибробластов и для секреции цитокинов и матрикса; она истощала S-аденозилметионин и снижала метилирование гистонов, а подтверждающие эксперименты по росту и метастазированию выполнены in vivo. Тканевая часть работы описательна и корреляционна, а функциональная охватывает культивируемые фибробласты и эксперименты на мышах; авторы заключают, что NNMT — центральный метаболический регулятор дифференцировки опухоль-ассоциированных фибробластов, который может стать терапевтической мишенью.

3. 3.
   модель на животныхNature (2014)

   Базовая работа по ожирению и единственная из цитируемых, касающаяся энергетического обмена. Сравнение данных ДНК-микрочипов у мышей с адипоцит-специфическим нокаутом Glut4 и со сверхэкспрессией Glut4 — каждой линии с собственным контролем — выявило Nnmt как ген с наиболее выраженной реципрокной регуляцией; NNMT был повышен в белой жировой ткани и печени тучных и диабетических мышей. Нокдаун в этих тканях защищал от ожирения, вызванного диетой, за счёт увеличения клеточных энергозатрат и повышал в жировой ткани SAM и NAD+, экспрессию и активность ODC и SSAT, экскрецию с мочой и секрецию адипоцитами диацетилспермина, а также потребление кислорода адипоцитами — зависящее от ODC, SSAT и PAO. Это генетический нокдаун у мышей: он выдвигает и валидирует фермент как мишень, но не проверяет ни одного низкомолекулярного соединения.

4. 4.
   модель на животныхMol Cancer (2025)

   Работа 2025 года о приобретённой устойчивости к ингибиторам тирозинкиназы EGFR при немелкоклеточном раке лёгкого. Биоинформатический анализ показал повышение NNMT в резистентных клетках и тканях за счёт EGR1-опосредованной транскрипционной активации, причём высокий уровень коррелировал с худшим прогнозом у пациентов с мутантным EGFR. Механистически расход S-аденозилметионина ферментом снижал H3K9me3 и H3K27me3 и снимал репрессию с EGR1 и ALDH3A1; ALDH3A1 повышал уровень лактата, который через p300-зависимое лактилирование H3K18 усиливал экспрессию самого NNMT, замыкая две положительные обратные связи. Комбинацию низкомолекулярного ингибитора NNMT с озимертинибом проверяли на ксенографтной модели резистентности у мышей. Прогностическая часть корреляционна, а терапевтическая опирается на одну ксенографтную модель с ингибитором NNMT, который в реферате не назван; никаких указаний на то, что это был именно данный реагент, в нём нет.

В каких исследованиях применяется