Hexarelin

Молекулярные данные

Последовательность

His-D-2-methyl-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2

Формула

C47H58N12O6

Молекулярная масса

887.0 g/mol

CAS

140703-51-1

PubChem CID

6918297

На что действует

• GHS-R1a, рецептор грелина — обзоры описывают связывание и активацию этого G-белок-сопряжённого рецептора во многом так же, как у грелина; вовлечение рецептора связывают in vitro с сигналингом Gq/фосфолипазы C и мобилизацией внутриклеточного кальция, а в крысиной модели ишемии/реперфузии антагонистом GHSR снимались именно изменения экспрессии IL-1β и IL-1Ra.
• Скавенджер-рецептор CD36 — фотоаффинное мечение мембран сердца крысы выявило связывающий гексарелин белок массой около 84 кДа, N-концевая последовательность которого совпала с CD36; он экспрессирован в кардиомиоцитах и эндотелии микрососудов, а конкурировать за этот сайт способны пептидные GHRP, но не непептидный секретагог MK-677.
• Коронарный сосудистый тонус через CD36 — в изолированных перфузируемых сердцах активация CD36 гексарелином дозозависимо повышала коронарное перфузионное давление; этот ответ отсутствовал в сердцах мышей с нокаутом CD36 и у спонтанно гипертензивных крыс с дефицитом CD36.
• Сигнальный путь интерлейкина-1 в ишемизированном миокарде — исследование in vivo на крысах сообщает о снижении IL-1β и повышении IL-1Ra в реперфузированном миокарде; эффект нейтрализовался блокадой GHSR.
• Гипофизарная секреция — обзор класса отмечает, что GHRP мощно и воспроизводимо высвобождают гормон роста, но одновременно вызывают выброс пролактина и АКТГ/кортизола: класс не является эндокринно-селективным.

Что показали исследования

Каждый пункт ниже пересказывает ту работу, к номеру которой он привязан, и написан по её собственному абстракту. Метка показывает, как получены данные.

1. 1.
   обзорJ Geriatr Cardiol (2014)

   Краткий повествовательный обзор кардиоваскулярной литературы. В нём изложена двухрецепторная картина: GHS-R1a в мозге, как и для грелина, плюс периферическое распределение GHSR в сердце и сосудах, а также не-GHSR-рецептор CD36, описанный как специфический сердечный рецептор, опосредующий кардиопротекторные эффекты; отмечено, что гексарелин химически стабильнее и функционально мощнее грелина. Терапевтическая формулировка прямо гипотетическая («может оказаться перспективным средством»), а сама работа обобщает уже имеющиеся данные, не порождая новых.

2. 2.
   обзорAnn Endocrinol (Paris) (2000)

   Обзор класса GHRP. Сообщается о мощном, дозозависимом и воспроизводимом высвобождении гормона роста, но также о заметном выбросе пролактина и АКТГ/кортизола — то есть класс не эндокринно-селективен; отмечены и влияния на пищевое поведение и структуру сна. Радиомеченый Tyr-Ala-гексарелин выявил связывание в гипофизе, гипоталамусе и внегипоталамических отделах мозга, а также в сердце, надпочечниках, яичнике, семеннике, лёгких и скелетной мышце — с плотностью выше, чем в гипоталамо-гипофизарной системе; в сердечно-сосудистой системе человека связывание было максимальным в желудочках. Связывание с мембранами сердца вытеснялось пептидными GHRP, но не MK-677. Обзор приводит также антиапоптотическую активность в клетках H9c2, защиту от ишемического повреждения миокарда у старых и GH-дефицитных крыс и положительный инотропный эффект у людей — но лишь в виде обобщающих утверждений, без дизайна, объёма выборок и контролей исходных исследований.

3. 3.
   in vitroCirc Res (2002)

   Работа, в которой был идентифицирован CD36. Мембраны сердца крысы метили радиоактивным фотоактивируемым производным гексарелина и очищали лектин-аффинной хроматографией и препаративным гель-электрофорезом; был получен связывающий белок массой около 84 кДа, N-концевая последовательность которого после дегликозилирования совпала с CD36 крысы — полифункциональным гликопротеином, экспрессируемым в кардиомиоцитах и эндотелии микрососудов. В изолированных перфузируемых сердцах активация CD36 дозозависимо повышала коронарное перфузионное давление; ответ отсутствовал в сердцах мышей с нокаутом CD36 и спонтанно гипертензивных крыс с генетическим дефицитом CD36 и коррелировал с уровнем экспрессии CD36 по иммуноблоту. Это работа по идентификации рецептора на мембранах и перфузируемых органах, а не лечение целого животного; перенос выводов на коронарный вазоспазм при гиперхолестеринемии и атеросклерозе авторы формулируют как предположение, а не как доказательство.

4. 4.
   модель на животныхInt Heart J (2017)

   Исследование in vivo на крысах в модели ишемии/реперфузии миокарда: самцам Sprague-Dawley выполняли лигирование левой коронарной артерии с последующей реперфузией, после чего вводили гексарелин, эквимолярный грелин для сравнения либо физиологический раствор; оценка проводилась эхокардиографией, измерением малонового диальдегида, гистохимическим окрашиванием и вестерн-блоттингом. Описаны улучшение систолической функции, снижение малонового диальдегида, увеличение числа выживших кардиомиоцитов, снижение экспрессии IL-1β и повышение IL-1Ra в реперфузированном миокарде; общий эффект охарактеризован как несколько выраженнее, чем при эквимолярном введении грелина, а антагонистом GHSR [D-Lys3]-GHRP-6 нейтрализовались именно изменения экспрессии IL-1β и IL-1Ra, а не функциональные показатели. Сами авторы называют механизм частичным — защита «отчасти за счёт модификации сигнального пути IL-1», — а работа ограничена одним видом и одной моделью, без человеческого плеча.

В каких исследованиях применяется